Цефалоспорины относятся к бета-лактамам и представляют один из наиболее обширных классов АМП. Выделяют четыре поколения  
цефалоспоринов, причем первые три представлены препаратами для парентерального и перорального применения. Благодаря высокой  
эффективности и низкой токсичности, цефалоспорины занимают одно из первых мест по частоте клинического использования среди всех АМП.  
Показания к применению препаратов каждого из поколений зависят от особенностей их антимикробной активности и фармакокинетических  
характеристик. Структурное сходство цефалоспоринов с пенициллинами предопределяют одинаковый механизм антимикробного действия и  
перекрестную аллергию у некоторых пациентов.

       Классификация цефалоспоринов













       Механизм действия

       Цефалоспорины оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением образования клеточной стенки бактерий. Мишень их  
действия - пенициллиносвязывающие белки бактерий, которые выполняют роль ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана -  
биополимера, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий. Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерии.

       Спектр активности

       В ряду от I к III поколению для цефалоспоринов характерна тенденция к расширению спектра действия и повышению уровня антимикробной  
активности в отношении грамотрицательных бактерий при некотором понижении активности в отношении грамположительных микроорганизмов.

       Общим для всех цефалоспоринов является отсутствие значимой активности в отношении энтерококков, MRSA и L.monocytogenes. КНС, менее  
чувствительны к цефалоспоринам, чем S.aureus.

       Цефалоспорины I поколения

       Характеризуются сходным антимикробным спектром, однако препараты, предназначенные для приема внутрь (цефалексин, цефадроксил),  
несколько уступают парентеральным (цефазолин).

       Антибиотики активны в отношении Streptococcus spp. (S.pyogenes, S.pneumoniae) и метициллиночувствительных Staphylococcus spp. По уровню  
антипневмококковой активности цефалоспорины I поколения уступают аминопенициллинам и большинству более поздних цефалоспоринов.  
Клинически важной особенностью является отсутствие активности в отношении энтерококков и листерий.

       Несмотря на то, что цефалоспорины I поколения устойчивы к действию стафилококковых ?-лактамаз, отдельные штаммы, являющиеся  
гиперпродуцентами этих ферментов, могут проявлять к ним умеренную устойчивость. Пневмококки проявляют полную ПР к цефалоспоринам I  
поколения и пенициллинам.

       Цефалоспорины I поколения обладают узким спектром действия и невысоким уровнем активности в отношении грамотрицательных бактерий.  
Они эффективны против Neisseria spp., однако клиническое значение этого факта ограничено. Активность в отношении H.influenzae и M.сatarrhalis  
клинически незначима. Природная активность в отношении M.сatarrhalis достаточно высока, однако они чувствительны к гидролизу ?-лактамазами,  
которые продуцируют практически 100% штаммов. Из представителей семейства Enterobacteriaceae чувствительны E.coli, Shigella spp., Salmonella spp.  
и P.mirabilis, при этом активность в отношении сальмонелл и шигелл не имеет клинического значения. Среди штаммов E.coli и P.mirabilis, вызывающих  
внебольничные и особенно нозокомиальные инфекции, широко распространена приобретенная устойчивость, обусловленная продукцией ?-лактамаз  
широкого и расширенного спектров действия.

       Другие энтеробактерии, Pseudomonas spp. и неферментирующие бактерии устойчивы.
       Ряд анаэробов чувствителен, устойчивость проявляют B.fragilis и родственные микроорганизмы.

      Цефалоспорины II поколения

       Между двумя основными представителями этого поколения - цефуроксимом и цефаклором - существуют определенные различия. При сходном  
антимикробном спектре цефуроксим более активен в отношении Streptococcus spp. и Staphylococcus spp. Оба препарата неактивны в отношении  
энтерококков, MRSA и листерий.

       Пневмококки проявляют ПР к цефалоспоринам II поколения и пенициллину.

       Спектр действия цефалоспоринов II поколения в отношении грамотрицательных микроорганизмов шире, чем у представителей I поколения. Оба  
препарата активны в отношении Neisseria spp., но клиническое значение имеет только активность цефуроксима в отношении гонококков.  
Цефуроксим более активен в отношении M. catarrhalis и Haemophilus spp., поскольку устойчив к гидролизу их ?-лактамазами, в то время как цефаклор  
частично разрушается этими ферментами.

       Из семейства Enterobacteriaceae чувствительны не только E.coli, Shigella spp., Salmonella spp., P.mirabilis, но и Klebsiella spp., P.vulgaris, C.diversus.  
При продукции перечисленными микроорганизмами ?-лактамаз широкого спектра они сохраняют чувствительность к цефуроксиму. Цефуроксим и  
цефаклор разрушаются БЛРС.

       Некоторые штаммы Enterobacter spp., C.freundii, Serratia spp., M.morganii, P.stuartii, P.rettgeri могут проявлять умеренную чувствительность к  
цефуроксиму in vitro, однако клиническое применение этого АМП при инфекциях, вызываемых перечисленными микроорганизмами,  
нецелесообразно.

       Псевдомонады, другие неферментирующие микроорганизмы, анаэробы группы B.fragilis устойчивы к цефалоспоринам II поколения.

       Цефалоспорины III поколения

       Цефалоспорины III поколения наряду с общими чертами характеризуются определенными особенностями.

       Базовыми АМП этой группы являются цефотаксим и цефтриаксон, практически идентичные по своим антимикробным свойствам. Оба  
характеризуются высоким уровнем активности в отношении Streptococcus spp., при этом значительная часть пневмококков, устойчивых к  
пенициллину, сохраняет чувствительность к цефотаксиму и цефтриаксону. Эта же закономерность характерна и для зеленящих стрептококков.  
Цефотаксим и цефтриаксон активны в отношении S.aureus, кроме MRSA, в несколько меньшей степени - в отношении КНС. Коринебактерии (кроме  
C.jeikeium), как правило чувствительны.

       Энтерококки, MRSA, L.monocytogenes, B.antracis и B.сereus - устойчивы.

       Цефотаксим и цефтриаксон высокоактивны в отношении менингококков, гонококков, H.influenzae и M.catarrhalis, в том числе и в отношении  
штаммов с пониженной чувствительностью к пенициллину, независимо от механизма устойчивости.

       Цефотаксим и цефтриаксон обладают высокой природной активностью в отношении практически всех представителей семейства  
Enterobacteriaceae, включая микроорганизмы, продуцирующие ?-лактамазы широкого спектра. Устойчивость E.coli и Klebsiella spp. чаще всего  
обусловлена продукцией БЛРС. Устойчивость Enterobacter spp., C.freundii, Serratia spp., M.morganii, P.stuartii, P.rettgeri обычно связана с  
гиперпродукцией хромосомных ?-лактамаз класса С.

       Цефотаксим и цефтриаксон иногда бывают активны in vitro в отношении некоторых штаммов P.aeruginosa, других неферментирующих  
микроорганизмов и B.fragilis, однако их никогда не следует применять при соответствующих инфекциях.

       Цефтазидим и цефоперазон по основным антимикробным свойствам сходны с цефотаксимом и цефтриаксоном. К их отличительным  
характеристикам можно отнести следующие:
       ·выраженная (особенно у цефтазидима) активность в отношении P.aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов;
       ·существенно меньшая активность в отношении стрептококков, прежде всего S.pneumoniae;
·высокая чувствительность к гидролизу БЛРС.

       Цефиксим и цефтибутен отличаются от цефотаксима и цефтриаксона по следующим параметрам:
       ·отсутствие значимой активности в отношении Staphylococcus spp.;
       ·цефтибутен малоактивен в отношении пневмококков и зеленящих стрептококков;
       ·оба препарата неактивны или малоактивны в отношении Enterobacter spp., C.freundii, Serratia spp., M.morganii, P.stuartii, P.rettgeri.

       Цефалоспорины IV поколения

       Цефепим по многим параметрам близок к цефалоспоринам III поколения. Однако благодаря некоторым особенностям химической структуры  
обладает повышенной способностью проникать через внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий и относительной устойчивостью к гидролизу  
хромосомными ?-лактамазами класса С. Поэтому, наряду со свойствами, характерными для базовых цефалоспоринов III поколения (цефотаксим,  
цефтриаксон), цефепим проявляет следующие особенности:

       ·высокую активность в отношении P.aeruginosa и неферментирующих микроорганизмов;
       ·активность в отношении микроорганизмов - гиперпродуцентов хромосомных ?-лактамаз класса С, таких как: Enterobacter spp., C.freundii, Serratia  
spp., M.morganii, P.stuartii, P.rettgeri;
       ·более высокую устойчивость к гидролизу БЛРС (однако клиническое значение этого факта окончательно неясно).


       Ингибиторозащищенные цефалоспорины

       Единственным представителем этой группы ?-лактамов является цефоперазон/сульбактам. По сравнении с цефоперазоном спектр действия  
комбинированного препарата расширен за счет анаэробных микроорганизмов, препарат также активен в отношении большинства штаммов  
энтеробактерий, продуцирующих ?-лактамазы широкого и расширенного спектров. Данный АМП высокоактивен в отношении Acinetobacter spp. за  
счет антибактериальной активности сульбактама.

       Фармакокинетика

       Пероральные цефалоспорины хорошо всасываются в ЖКТ. Биодоступность зависит от конкретного препарата и варьирует от 40-50% (цефиксим)  
до 95% (цефалексин, цефадроксил, цефаклор). Всасывание цефаклора, цефиксима и цефтибутена может несколько замедляться при наличии пищи.  
Цефуроксим аксетил во время всасывания гидролизуется с высвобождением активного цефуроксима, причем пища способствует этому процессу.  
Парентеральные цефалоспорины хорошо всасываются при в/м введении.

       Цефалоспорины распределяются во многих тканях, органах (кроме предстательной железы) и секретах. Высокие концентрации отмечаются в  
легких, почках, печени, мышцах, коже, мягких тканях, костях, синовиальной, перикардиальной, плевральной и перитонеальной жидкостях. В желчи  
наиболее высокие уровни создают цефтриаксон и цефоперазон. Цефалоспорины, особенно цефуроксим и цефтазидим, хорошо проникают во  
внутриглазную жидкость, но не создают терапевтических уровней в задней камере глаза.

       Способность преодолевать ГЭБ и создавать терапевтические концентрации в СМЖ в наибольшей степени выражена у цефалоспоринов III  
поколения - цефотаксима, цефтриаксона и цефтазидима, а также цефепима, относящегося к IV поколению. Цефуроксим умеренно проходит через  
ГЭБ только при воспалении оболочек мозга.

       Большинство цефалоспоринов практически не метаболизируется. Исключение составляет цефотаксим, который биотрансформируется с  
образованием активного метаболита. Экскретируются препараты преимущественно почками, при этом в моче создаются очень высокие  
концентрации. Цефтриаксон и цефоперазон имеют двойной путь выведения - почками и печенью. Период полувыведения большинства  
цефалоспоринов колеблется в пределах 1-2 ч. Более длительный период полувыведения имеют цефиксим, цефтибутен (3-4 ч) и цефтриаксон (до 8,5 ч),  
что обеспечивает возможность их назначения 1 раз в сутки. При почечной недостаточности режимы дозирования цефалоспоринов (кроме  
цефтриаксона и цефоперазона) требуют коррекции.

Нежелательные реакции

       Аллергические реакции: крапивница, сыпь, мультиформная эритема, лихорадка, эозинофилия, сывороточная болезнь, бронхоспазм, отек Квинке,  
анафилактический шок. Меры помощи при развитии анафилактического шока: обеспечение проходимости дыхательных путей (при необходимости  
интубация), оксигенотерапия, адреналин, глюкокортикоиды.

       Гематологические реакции: положительная проба Кумбса, в редких случаях эозинофилия, лейкопения, нейтропения, гемолитическая анемия.  
Цефоперазон может вызывать гипопротромбинемию со склонностью к кровотечениям.

       ЦНС: судороги (при использовании высоких доз у пациентов с нарушениями функции почек).

       Печень: повышение активности трансаминаз (чаще при применении цефоперазона). Цефтриаксон в высоких дозах может вызывать холестаз и  
псевдохолелитиаз.

       ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит. При подозрении на псевдомембранозный колит (появление жидкого  
стула с примесью крови) необходимо отменить препарат и провести ректороманоскопическое исследование. Меры помощи: восстановление водно-
электролитного баланса, при необходимости внутрь назначают антибиотики, активные в отношении C.difficile (метронидазол или ванкомицин). Нельзя  
использовать лоперамид.

       Местные реакции: болезненность и инфильтрат при в/м введении, флебит - при в/в введении.

       Другие: кандидоз полости рта и влагалища.

       Показания

       Цефалоспорины I поколения

       Основным показанием для применения цефазолина в настоящее время является периоперационная профилактика в хирургии. Он используется  
также для лечения инфекций кожи и мягких тканей.

       Рекомендации к применению цефазолина для лечения инфекций МВП и дыхательных путей на сегодняшний день следует рассматривать как  
недостаточно обоснованные в связи с его узким спектром активности и широким распространением устойчивости среди потенциальных  
возбудителей.

       Цефалексин:
·стрептококковый тонзиллофарингит (препарат второго ряда);
·внебольничные инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести.

       Цефалоспорины II поколения

       Цефуроксим:
       ·внебольничная пневмония, требующая госпитализации;
       ·внебольничные инфекции кожи и мягких тканей;
       ·инфекции МВП (пиелонефрит средней степени тяжести и тяжелый);
       ·периоперационная профилактика в хирургии.

       Цефуроксим аксетил, цефаклор:
       ·инфекции ВДП и НДП (ОСО, острый синусит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония);
       ·инфекции МВП (пиелонефрит легкой и средней степени тяжести, пиелонефрит у беременных и кормящих женщин, острый цистит и пиелонефрит  
у детей);
       ·внебольничные инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести.

       Цефуроксим и цефуроксим аксетил можно использовать в виде ступенчатой терапии.

       Цефалоспорины III поколения

       Цефотаксим, цефтриаксон

       ·Внебольничные инфекции:
              -острая гонорея;
              -ОСО (цефтриаксон).

       ·Тяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции:
              -инфекции НДП;
              -тяжелые формы инфекций МВП;
              -тяжелые формы инфекций кожи, мягких тканей, костей, суставов;
              -интраабдоминальные инфекции;
              -инфекции органов малого таза;
              -генерализованный сальмонеллез;
              -менингит;
              -сепсис.

       Цефтазидим, цефоперазон

       ·Тяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции различной локализации при подтвержденной или вероятной этиологической роли  
P.aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов.
       ·Инфекции на фоне нейтропении и иммунодефицита (в том числе нейтропеническая лихорадка).

       Применение парентеральных цефалоспоринов III поколения возможно как в виде монотерапии, так и в комбинации с АМП других групп.

       Цефиксим, цефтибутен

       ·Инфекции МВП: пиелонефрит легкой и средней степени тяжести, пиелонефрит у беременных и кормящих женщин, острый цистит и пиелонефрит  
у детей.
       ·Пероральный этап ступенчатой терапии различных тяжелых внебольничных и нозокомиальных грамотрицательных инфекций после достижения  
стойкого эффекта от применения парентеральных препаратов.
       ·Инфекции ВДП и НДП (не рекомендуется применять цефтибутен при возможной пневмококковой этиологии).
       ·Цефоперазон/сульбактам
       ·Тяжелые, преимущественно нозокомиальные, инфекции, вызванные полирезистентной и смешанной (аэробно-анаэробной) микрофлорой:
              -интраабдоминальные инфекции и инфекции малого таза;
              -инфекции НДП (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры);
              -осложненные инфекции МВП;
              -сепсис.
       ·Инфекции на фоне нейтропении и других иммунодефицитных состояний.

       Цефалоспорины IV поколения

       ·Тяжелые, преимущественно нозокомиальные, инфекции, вызванные полирезистентной микрофлорой:
              -инфекции НДП (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры);
              -осложненные инфекции МВП;
              -инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов;
              -интраабдоминальные инфекции;
              -сепсис.
       ·Инфекции на фоне нейтропении и других иммунодефицитных состояний.

       Противопоказания

       Аллергическая реакция на цефалоспорины.

       Предупреждения

       Аллергия. Перекрестная ко всем цефалоспоринам. У 10% пациентов с аллергией на пенициллины может отмечаться аллергия и на цефалоспорины  
I поколения. Перекрестная аллергия на пенициллины и цефалоспорины II-III поколения наблюдается значительно реже (1-3%). Если в анамнезе  
имеются аллергические реакции немедленного типа (например, крапивница, анафилактический шок) на пенициллины, то цефалоспорины I поколения  
следует применять с осторожностью. Цефалоспорины других поколений более безопасны.

       Беременность. Цефалоспорины используются при беременности без каких-либо ограничений, хотя адекватных контролируемых исследований их  
безопасности для беременных женщин и плода не проводилось.

       Кормление грудью. Цефалоспорины в низких концентрациях проникают в грудное молоко. При использовании кормящими матерями возможно  
изменение кишечной микрофлоры, сенсибилизация ребенка, кожная сыпь, кандидоз. С осторожностью применяют при кормление грудью. Не следует  
применять цефиксим и цефтибутен, из-за отсутствия соответствующих клинических исследований.

       Педиатрия. У новорожденных возможно увеличение периода полувыведения цефалоспоринов в связи с замедленной почечной экскрецией.  
Цефтриаксон, имеющий высокую степень связывания с белками плазмы крови, может вытеснять из связи с белками билирубин, поэтому его следует с  
осторожностью применять у новорожденных с гипербилирубинемией, особенно у недоношенных.

       Гериатрия. В связи с изменениями функции почек у людей пожилого возраста возможно замедление экскреции цефалоспоринов, что может  
потребовать коррекции режима дозирования.

       Нарушение функции почек. В связи с тем, что большинство цефалоспоринов выводятся из организма почками преимущественно в активном  
состоянии, режимы дозирования этих АМП (кроме цефтриаксона и цефоперазона) при почечной недостаточности подлежат коррекции. При  
использовании цефалоспоринов в высоких дозах, особенно при сочетании с аминогликозидами или петлевыми диуретиками, возможен  
нефротоксический эффект.

       Нарушение функции печени. Значительная часть цефоперазона выводится с желчью, поэтому при тяжелых заболеваниях печени его дозу следует  
уменьшать. У пациентов с патологией печени отмечается повышенный риск гипопротромбинемии и кровотечений при использовании цефоперазона;  
в целях профилактики рекомендуется принимать витамин К.

       Стоматология. При длительном применении цефалоспоринов возможно развитие кандидоза полости рта.

       Лекарственные взаимодействия

       Антациды уменьшают всасывание пероральных цефалоспоринов в ЖКТ. Между приемами этих препаратов должны быть интервалы не менее 2 ч.

       При сочетании цефоперазона с антикоагулянтами и антиагрегантами возрастает риск кровотечений, особенно желудочно-кишечных. Не  
рекомендуется сочетать цефоперазон с тромболитиками.

       В случае употребления алкоголя на фоне лечения цефоперазоном может развиваться дисульфирамоподобная реакция.

       При сочетании цефалоспоринов с аминогликозидами и/или петлевыми диуретиками, особенно у пациентов с нарушениями функции почек,  
возможно повышение риска нефротоксичности.

       Информация для пациентов

       Внутрь цефалоспорины желательно принимать, запивая достаточным количеством воды. Цефуроксим аксетил необходимо принимать во время  
еды, все другие препараты - независимо от приема пищи (при появлении диспептических явлений допустим прием во время или после еды).

       Жидкие лекарственные формы для приема внутрь готовить и принимать в соответствии с прилагаемыми инструкциями.

       Строго соблюдать предписанный режим назначений в течение всего курса лечения, не пропускать дозы и принимать их через равные промежутки  
времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать  
дозу. Выдерживать длительность терапии, особенно при стрептококковых инфекциях.

       Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы. При появлении сыпи,  
крапивницы или других признаков аллергической реакции необходимо прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

       Не рекомендуется принимать антациды в течение 2 ч до и после приема цефалоспорина внутрь.

       Во время лечения цефоперазоном и в течение двух дней после его завершения следует избегать употребления алкогольных напитков.
Группа цефалоспоринов
Нажмите, чтобы скачать полную версию!
Добро пожаловать на информационно-образовательный сайт для студентов - медиков!
Яндекс.Метрика
Спасибо, что Вы с нами!